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氨基酸在蛋白質合成中的調節作用

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k_david
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發表主題: 氨基酸在蛋白質合成中的調節作用   周五 9月 26, 2008 12:15 pm

作者:Austic R.E.

無論研究人員還是應用營養學家都認為,動物對日糧氨基酸的需要量反映了氨基酸作為底物合成蛋白質的需要量。同時,氨基酸也作為機體某些代謝中間產物的前體,這些代謝中間產物在生長、產蛋、產奶以及其他生理代謝過程中起著重要的作用。但到目前為止,人們尚不清楚合成這些代謝中間產物所需的氨基酸的具體數量。日糧氨基酸需要量的典型資料提供了機體各項功能的氨基酸總需要量,然而,這一數據的合理與否取決於動物的生理狀況。

最近關於蛋白質周轉調節的研究表明,氨基酸在細胞內蛋白質合成和降解過程中起著重要的調節功能,在這一過程中內分泌因子和個別氨基酸相互作用。有關這方面的研究表明,通過調控日糧氨基酸,可以進一步提高動物的生產性能。本文就氨基酸作為蛋白質合成中的調節因子作一綜述。

1.亮氨酸與蛋白質周轉

Fulks等(1975)指出,當支鏈氨基酸(亮氨酸,異亮氨酸和纈氨酸)注入老鼠正常濃度的原生質中,會刺激蛋白質的合成,而抑制蛋白質的降解。其它氨基酸在這方面沒有作用。當注入約5倍於血清濃度的氨基酸,即亮氨酸0.5mM或異亮氨酸和纈氨酸各0.5mM時,刺激了蛋白質的合成,而抑制蛋白質的降解。

在隨後的研究中,Buse和Reid(1975)以及Buse和Weigand(1977)發現,是亮氨酸而不是異亮氨酸或纈氨酸刺激老鼠體內蛋白質的合成而傾向於抑制蛋白質的降解。此外,一些研究(Li和Jefferson,1978;Tischler等,1982)也證實了亮氨酸在骨骼肌蛋白質周轉代謝中的這種作用。這一發現在醫藥和動物生產中的潛在價值引起了人們極大的興趣。然而,關於這方面的應用研究進展緩慢。

最近關於蛋白質合成機制方面的研究為進一步研究氨基酸在這一過程中的作用提供了新的思路。儘管氨基酸在這方面的分子學本質尚未弄清,但關於氨基酸在信號傳導特別是作為蛋白質合成起始階段的作用已為人們所認識。

2.氨基酸與蛋白質合成

蛋白質的合成包括DNA分子的轉錄以及隨後的mRNA的翻譯過程。氨基酸調節基因轉錄已見一些報道(Averous等,2003),對氨基酸在mRNA翻譯過程中的作用的研究有利於更好的瞭解氨基酸對蛋白質的整體調節(Kimball,2002;Jefferson和Kimball,2003)。

mRNA的翻譯要求氨基酸與特定的轉移RNA(tRNA)結合,包括tRNA與酰基化蛋氨酸結合,同時需要核糖體亞基、GTP、40s核糖體亞基以及參與起始、延長和翻譯終止的一些蛋白質(Pain,1996)。

一般認為,在真核細胞中,與翻譯相關的一些蛋白質稱為起始因子(eIFs)和延長因子(eEFs),而且它們在整個翻譯過程中始終作為一種識別手段。

翻譯起始於eIF2,在eIF2B引起的分解反應中,結合部位eIF2通過GTP與GDP之間的轉換而開始反應,產生的eIF2-GTP與蛋氨酰-tRNA結合後,形成三元復合體,三元復合體及隨後的eIF3均與40s核糖體亞基結合。

大多數mRNAs的翻譯依賴於帽子結構,即mRNA在分子始端含有一個甲基化的GTP帽子結構,mRNA帽子結構與起始因子4A、4E和4G相互結合(稱為eIF4F復合體)。然後,mRNA起始碼中蛋氨酰-tRNA的完整的核糖體在最後的集合中,帽子結構的mRNA-eIF4F與含有三元復合體和eIF3的40s核糖體相互反應。在這一反應中,eIF4G連接到eIF4E上是必要的。

肽合成起始於GTP的降解和eIF2-GDP及eIF4F的釋放,上述兩者可參與下一輪的反應。

當氨基酸缺乏時,起始過程唯一的調節點是eIF2的磷酸化。磷酸化的eIF2抑制eIF2B,限制了eIF2-GTP的形成,因而調控了蛋白質的翻譯。未酰基化的tRNA(如:tRNA未連接氨基酸)是eIF2磷酸化的可能信號,但這一機制存在爭議(Kimball,2002)。

起始過程的另一調節點是eIF4E與eIF4G的結合。特定的結合蛋白(4E-BP1)與eIF4E相關。因為,eIF4E上的4E-BP1結合位點與eIF4G及IF4E結合位點重疊,4E-BP1的存在阻止了eIF4E與eIF4G的結合,因而阻止了起始反應(Kimball,2002)。

激素(如胰島素)的某些信號傳導途徑能使4E-BP1磷酸化,磷酸化的4E-BP1不能與eIF4E結合。因而,允許eIF4E與eIF4G的結合,mRNAs的翻譯起始過程得以延續。

3.信號傳導途徑

包含mTOR激酶的信號傳導途徑調控著4E-BP1的磷酸化過程。影響mTOR活性的因素會改變蛋白質的合成,例如,胰島素可通過影響參與磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B的中間受體信號而激活mTOR(Jefferson和Kimball,2003)。

氨基酸,特別是亮氨酸也激活mTOR或通過某種鮮為人知的方式加速4E-BP1的磷酸化過程(Jefferson和Kimball,2003)。然而,氨基酸不會激活蛋白激酶B(Greiwe等,2001;Suryawan等,2004),因而,氨基酸不會作用於胰島素信號傳導途徑mTOR的上游。

氨基酸在胰島素低於激活水平時是有效的(Long等,2000;Greiwe等,2001),而且,在相關細胞缺乏氨基酸時,胰島素不會引起4E-BP1的磷酸化(Hara等,1998)。

這些發現說明,胰島素和氨基酸通過各自獨立的途徑影響mTOR(Meijer和Dubbelhuis,2004)。

其它蛋白質,如:p70-S6激酶,在信號傳導途徑中刺激依賴於帽子結構的mRNAs的翻譯,它含有一個終止低聚嘧啶(TOP)尾部,TOP-mRNAs編碼許多核糖體蛋白包括起始和延長因子,因而提高了核糖體蛋白質合成能力。p70-S6激酶活性的調節是複雜的,包括大量激酶參與的特定位點的磷酸化。現已發現mTOR復合體是p70-S6激酶重要的激活劑。

胰島素也是一個激活劑。在胰島素缺乏時,亮氨酸能激活激酶(Meijer和Dubbelhuis,2004)。Bolster等(2004)最近提出了氨基酸添加效應的證據。在他們的研究中,高於生理濃度的亮氨酸提高了eIF4G的磷酸化,以及eIF4E-eIF4G在老鼠後肢骨骼肌中的聚集。這出現在PKB和mTOR活性缺乏及4E-BP1磷酸化受阻的情況下。這也許說明亮氨酸信號是一條與胰島素信號和mTOR活性相獨立的傳導途徑。

這些研究顯示,氨基酸在蛋白質合成起始階段中的重要作用,這一作用超出了氨基酸作為多肽合成底物的單一作用。

必須強調的是,亮氨酸是刺激mRNA翻譯最有效的氨基酸而不是唯一的氨基酸,例如,在肝臟,苯丙氨酸和酪氨酸在刺激p70-S6激酶磷酸化方面也是有效的。但由於亮氨酸比其它氨基酸的效果好得多,所以引起人們更多的關注。

4.蛋白質降解

蛋白質合成和通過細胞自我吞噬作用而降解的信號同時存在。細胞的自我吞噬是通過溶酶體降解細胞蛋白質實現的,它不僅是肝臟中蛋白質降解的主要機制,而且是其它組織包括骨骼肌中蛋白質降解的重要途徑。

亮氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸能通過mTOR抑制肝臟中的自我吞噬作用。谷氨酸也有此功能,但效果較差。它們似乎通過mTOR的獨特信號途徑起作用。胰島素通過蛋白激酶B抑制吞噬作用,但就翻譯過程而言,氨基酸能獨立於胰島素之外發揮作用。因此,氨基酸如亮氨酸似乎能通過調控吞噬作用來調節組織中蛋白質的降解。

5.意義

糖尿病是一組以高血糖為主要特徵的代謝-內分泌疾病。臨床上,補充胰島素是治療糖尿病的有效措施。由於氨基酸和胰島素在蛋白質合成和降解中具有顯著的協同途徑,因而,對胰島素產生耐受性的糖尿病成為氨基酸應用的目標(Greiwe等,2001)。

胰島素耐受性會出現在許多情況下,如:肥胖、外傷、外科、懷孕、免疫等。似乎有大量的潛力去開拓氨基酸在人和動物營養中的應用,以提高這些情況下機體蛋白質的合成和分泌。

最近在試驗鼠上的研究表明,日糧亮氨酸在刺激生長動物骨骼肌蛋白質的合成中是有效的。生長是動物生命及動物產品存在的重要體現,因此,這一研究對於動物和人的營養具有重要意義。
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